关于吖啶及其衍生物的研究综述

关键词：吖啶衍生物、抗肿瘤、荧光探针、金属配合物

吖啶的相关信息

吖啶合成途径：

除了从煤焦油的蒽油馏份用硫酸提取而制得吖啶以外，还有多种合成吖啶的途径。

• 邻氯苯甲酸和苯胺在碱性条件下反应，可以得到二苯胺-2-羧酸(diphenylamine-2-carboxylic acid，简称DPC)。用硫酸并环后可得吖啶酮，用戊醇和钠还原吖啶酮可以得到9,10-二氢吖啶，之后用三氯化铁氧化，得到吖啶。
• 2-硝基苯甲醛可以与苯发生Lehmstedt-Tanasescu反应，生成吖啶酮，之后经过类似的还原和氧化过程，生成吖啶。
• 可以用邻羟甲基二苯胺（Hydromethyldiphenylamine）进行干馏制取。

健康危害：

侵入途径:吸入、食入、经皮吸收。

危害:对皮肤、粘膜有强烈刺激性。引起眼睑水肿、结膜炎、喉炎、支气管炎及哮喘发作。皮肤接触后引起剧痒，皮肤粘膜有时可发生严重炎症，对皮肤有光每感作用。严重中毒者可有呼吸加速，血压升高。另外，吖啶可能插入DNA分子，导致DNA分子畸变，造成移码突变，进而导致转录紊乱。对微生物影响尤大。

吖啶衍生物的研究发展

吖啶衍生物在抗肿瘤、抗疟疾、抗病毒等药物研究

吖啶衍生物具有三元环平面结构,可以与DNA发生相互作用, 吖啶类化合物的作用靶点主要包括拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ、端粒酶、微管蛋白、ABCG2 / P-gP 以及蛋白激酶等。如1-2苯胺吖啶m-AMSA（2）是进入临床研究的首个全合成的DNA嵌入型的药物,且表现出较好的疗效。它可以和DNA以及拓扑异构酶形成复合物,其中吖啶骨架嵌入到DNA链中,而苯胺侧链和拓扑异构酶发生相互作用。 在其它方面，如20 世纪80 年代开始用于临床治疗老年性痴呆, 并于1993 年成为美国食品和药品管理局( FDA ) 批准用于治疗老年性痴呆的第一个临床药物--他克林( 9-氨基-1, 2, 3, 4-四氢吖啶, tacrine, T HA) 以及进一步的研究发现以7 个碳原子直链烷烃偶联的双他克林衍生物的性能异常理想, 其药效是他克林的100 倍, 毒性是他克林的万分之一，试图哌嗪基团引入桥联部分, 以获得新的药物。

吖啶衍生物作为荧光探针在生命科学方面的研究

DNA是生物体主要的遗传物质，有关DNA的研究是揭示生物遗传奥秘的基础。DNA的研究通常包括：对生物样品中DNA的含量进行测定，确定DNA结构和碱基对序列、研究抗癌药物与DNA作用方式，并进行抗癌药物的筛选等许多方面。在这些领域中，常使用的分析方法就是利用合适的探针与DNA相互作用，以达到不同的研究目的。吖啶类染料小分子作为核酸探针具有一些优势，如：非放射性、无污染、操作流程简便、分析浓度可以很低等等，其与核酸的作用方式多为嵌入式，并且通常可以比较方便的标记核酸片断，对DNA的更深层次的研究，如确定结构和碱基对序列，以及探测病毒或受损伤的DNA等。

为了丰富吖啶类荧光探针，陈敬华硕士合成了一系列吖啶酮衍生物：(1) 10-乙基-3-磺酸基-吖啶酮 (2)10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮 (3)10-苄基-3-磺酸基-吖啶酮 (4)10-苯基-3-磺酸基-吖啶酮 (5)10-乙基-3-氨基-吖啶酮 (6)10-烯丙基-3-氨基-吖啶酮(7)10-苄基-3-氨基-吖啶酮(8)10-苯基-3-氨基-吖啶酮，期望能够找到一种合适的染料探针，用于核酸的定量研究。通过用红外光谱，紫外可见吸收光谱，元素分析等方法对合成的化合物进行了表征、用荧光光谱，紫外可见吸收光谱，电化学等方法对本文合成的核酸探针与核酸的作用方式进行了研究，发现DNA对这些物质的荧光具有较强的猝灭效应，其中又以10-乙基-3-磺酸基-吖啶酮，10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮，10-乙基-3-氨基-吖啶酮，10-烯丙基-3-氨基-吖啶酮这几种物质效果最好，因此有望从这类物质中筛选出良好的核酸探针。为此，通过选择一定的试验条件，发现10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮与小牛胸腺DNA在一定的浓度范围内呈良好的线性关系。本方法简单、快速、灵敏度高，有望成为测定DNA的荧光分析新方法，同时为研究开发新型的核酸探针提供了新的理论和实验依据。

吖啶类金属配合物的发展趋势

癌症已成为21世纪人类健康的主要杀手，是仅次于心血管疾病的第二大死因。然而无论是内科治疗还是维克手术都无法耿直癌症。目前比较成熟的抗癌药物均为金属的配合物，可分为铂类抗癌药物、钌配合物、有机锗配合物、茂类配合物、有机锡配合物和钯配合物等。本文主要讨论一下关于铂类配合物。

20世纪70年代以来，铂配合物抗癌功能的研究在国内外引起了极大地重视。铂配合物的抗癌活性是基于其对癌细胞的毒性。现已确定具有顺式结构的[PtA2X2]（A为胺类，X为酸根）均显示抑瘤活性，其中顺式二氯、二胺合铂抗癌活性最高。它不仅能强烈抑制实验动物肿瘤，而且对人体生殖泌尿系统、头颈部及其他软组织的恶性肿瘤有显著疗效。由于“顺铂”尚有缓解期短、毒性较大、水溶性较小等缺点，经过化学家们的不懈努力，现已制出了与顺铂抗癌活性相近而毒副作用较小的第二代、第三代抗癌金属配合物药物其中就包括以吖啶作为插入剂母核，所合成一系列的吖啶类铂金属配合物。[8]

当然除铂外，其它金属如Ti、Rh、Pd、Ir、Cu、NI、Fe等地某些配合物亦有大小不同的抗癌活性。

结束语

通过对吖啶及其衍生物的性质及各方面研究进展的了解。特别在寻求解决抑制以及彻底治疗癌症方面具有巨大的研究潜力，其中包括对现有药物的改进、开发新型吖啶衍生物类优质药物等。那么接下来我们将在余佳博士的带领下、并得到孙柏旺教授的有力指导下，选用吖啶作为插入剂母核，设计、合成一系列的吖啶类配体，合成相应的金属配合物，并对它们的DNA插入作用及抗肿瘤活性进行研究。力争合成相当数量的吖啶类金属配合物，删选出具有较高生物活性的金属配合物。