吖啶酮类化合物逆转肿瘤耐药的研究进展
5 years ago
吖啶及吖啶酮类化合物具有显著的杀菌、抗炎、增强记忆、镇痛和抗癌等生物活性。如早年开发的抗癌药物山抽柑碱(Acronycirle)具有显著的抗癌作用，且抗瘤谱较广；抗癌药物安吖啶(Arnsacrime)在临床上用于治疗急性白血病显示较好疗效。在吖啶族化合物中，吖啶酮类的药理活性更为显著和广泛，近年来研究人员从天然产物中提取或采用化学合成的方法获得了大量的吖啶类化合物，对其药理活性和作用机制进行了广泛研究并取得了很大的进展。
随着药物合成化学的不断发展，吖啶类合成药物日益引起人们的重视，特别吖啶酮衍生物在抑制肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)领域的研究日渐增多。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制完全不同的多种抗肿瘤药物也产生交叉耐药性。临床上常用的抗肿瘤药物常常因MDR造成化疗失败，克服，逆转肿瘤多药耐药机制已经成为当前肿瘤化疗药物研究的热点。
经典的MDR机制研究表明，细胞膜载体蛋白关联，借助于ATP水解提供能量，转运蛋白能将抗肿瘤药物排出体外，从而降低细胞内药物浓度，使细胞产生耐药，包括P．糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白MRP)、乳腺癌抗药性蛋白(BCRP)等。
目前，肿瘤多药耐药逆转剂主要针对P一印进行设计，已发展到第三代。维拉帕米第一个用于临床的肿瘤细胞MDR逆转剂，也是第一类MDR逆转剂的代表药物。该类MDR逆转剂本身就是P-gp的底物，可与细胞毒化合物竞争性地与P-gp 结合，使细胞毒化合物的外排减少。第二代逆转剂第二代逆转剂主要有GF120918、右旋维拉帕米等。这些药物对P-gp的作用均强于第—代，且毒性有所降低。GF120918为第二代MDR逆转剂的代表，GF120918是吖啶酮酰胺衍生物，不但抑制P-gp泵功能，还能逆转乳腺癌抗药性蛋白(BCRP)介导的多药耐药。xR9576(TaIiquidar)为代表物的第乏代MDR逆转剂是一种新型的邻胺基苯甲酸的衍生物。是选择性的P-gp介导MDR逆转剂，其逆转强度强于第一代逆转剂VRP，是目前活性最强的啮介导MDR逆转剂之一。
由于目前使用的肿瘤MDR逆转化剂大多毒副作用较大，限制了其临床应用，需要开发大量低毒、高效的逆转化剂。
近年来，基于P—gp的MDR逆转剂结构呈现多样化，文献报道的逆转活性大大提高。Tec)(1而等一在维拉帕米结构的基础上合成的苯烷胺类衍生物1。具有良好的逆转MDR活性。Jacques等合成的黄酮类衍生物2，可以直接抑制Pgp的外排作用，增加阿霉素等药物在细胞内的蓄。特别是最近由Singh报道的吖啶酮类似物在抑制P-gp活性、减少抗肿瘤药物(长春新碱)外排等逆转MDR活性方面的显著作用，提示出基于吖啶酮母核进行MDR逆转剂研究的良好前景。研究表明，吖啶—4-酰胺类似物DACA通过嵌入方式与DNA结合，能干扰拓扑异构酶活性，并且能够逆转由p一糖蛋白介导的多药耐药，对多药耐药细胞具有显著抑制活性。安吖啶(Amscrine)是第—个具有临床疗效的拓扑异构酶抑制剂，对I型和II型拓扑异构酶均有抑制作用。
基于文献报道，提出吖啶酮母核为基础，设计新型吖啶酮类似物，通过研究吖啶酮类似物对肿瘤细胞多药耐药性的逆转活性，将为开发基于拓扑异构酶和p_糖蛋白为靶标的新型抗肿瘤新药先导化合物提供一条可行的研究思路。