吖啶酮类衍生物的研究与应用方向

7 months ago

吖啶酮类衍生物的研究与应用方向

吖啶酮自1888年被Gabriel无意中合成出来以后,其大量的衍生物被广泛的设计合成以及应用。由于吖啶酮自身的结构决定了吖啶酮有以下四方面的性质:吖啶酮本身含有推电子基团(N—R)和吸电子基团(C—O),所以吖啶酮具有很好的电子传输能力。同时吖啶酮具有良好的荧光性能,且经过合理的修饰可以和体内物质较好地结合。在吖啶酮4位的碳上引入富电子的原子后与lO位上含有的氮原子相邻,此类衍生物容易和金属离子配位从而改变该类化合物的荧光特性。以往的药学研究表明:吖啶酮类衍生物不仅具有杀菌、消炎的疗效,而且具有较好的抑制癌细胞生长的作用。近年来人们对吖啶酮类衍生物的研究兴趣有增无减,且主要集中在以上4个方面。

吖啶酮类衍生物的光电性质研究

2002年,Wong等在以往研究的基础上选择合适的炔类化合物与吖啶酮反应生成了一类新型的具有荧光标签功能的化合物,并将这类化合物与低亲核性的双羰基金属配合物配位高产率、简易的制备了一类以吖啶酮为发色基团的配合物1—4_7](结构式见表1),经光学研究表明在常温下这几种配合物在溶剂中发出蓝到蓝绿色的光,并且观察到了典型的荧光体发光带的淬灭过程。这类化合物的合成解释了在含有多种金属簇心时应该怎样调节配合物的荧光发光性能,并且观察到的荧光淬灭过程对我们理解新型分子荧光传感系统的发展具有至关重要的作用。

2007年,Wong等以缺电子吖啶酮衍生物作为新的功能中心合成了一类具有低能带隙的金属聚合物5-6,经过光电性质研究,发现这类聚合物具有电子可调的能带隙,聚合物P2的光学能带隙(Eg)为2.1Oev比聚合物P1低了2.6ev。受电子二氰基亚甲基结构单元在吖啶酮主链上的嵌入产生了一个强的 一共轭体系,这种共轭体系具有鲜明的A结构便于电子在分子内转移。这类聚合物的发现开辟了一条制备窄能带的含金属的共聚物。

2009年,Btinzli等将之前合成的N-甲基苯并咪唑吡啶一2一羧酸配体 利用巧妙的合成方法将吖啶酮引入到该化合物体系得到了两种新型的吖啶酮一苯并咪唑稠环配体7和8,吖啶酮的引人大大的拓宽了这种三齿配体的应用范围。这两种配体和镧系金属在乙腈溶液中自组装形成了热力学稳定的中性配合物,分子式为Ln(LABX)。。接着Biinzli等在乙腈溶液中对这两种化合物的光物理性质进行了研究,研究表明配体7和8比8一羟基喹啉衍生物配体的配位范围广泛(发光寿命为60vs,荧光量子效率为100 )Ell 3。这两种配体与镧系金属形成的配体的敏化效率均在5O ~6O 之间,并激发波长位于400~430nm。2010年,Inagaki等口2]利用以往合成的吖啶酮桥接的有机硅前体 ,将吖啶酮结构中氮原子上的氢用甲基取代得到了两种吖啶酮桥连的透明、捕获可见光的周期性介孔薄膜(PMO),这种介孔薄膜的制备主要利用不含甲基9、N-甲基取代的吖啶酮10(结构式见表I)在酸性溶胶凝胶条件下缩聚桥连双三乙氧基硅烷前体以表面活性剂为模板通过蒸汽诱导的自组装(EISA)形成的。获得的吖啶酮桥连的PMO薄膜可吸收430nm 处的可见光,并且在500nm处发射荧光,进一步的研究表明,将荧光染料掺杂到吖啶酮-PMO 的介观通道中可以有效地使吖啶酮基团中的能量成漏斗式的注入到染料中,从而导致了染料的荧光发射光谱集中在600nm 处,使薄膜具有很强的光捕获能力。

2013年,Soloducho等利用stille钯催化偶联反应合成了12种以吖啶酮一亚芳基为共轭结构单元的新型化合物11-22(结构式见表1),并测定了这12种化合物的紫外吸收、荧光吸收、电化学性质。光学研究表明合成的这4种化合物都具有较好的光化学性质,电化学研究表明这些新型的以芳香基为共轭基团的颓型吖啶酮衍生物有望成为电或化学发光的发射器。

吖啶酮类衍生物作为生物荧光探针的研究

2011年,Singh等在以往研究的基础上以化合物23为前体,选择合适的取代基取代N一1O位得到了3种吖啶酮衍生物24—26(结构式见表1),这3种化合物在HEPES缓冲溶液中(pH一7.2)与ATP结合表现出了剧烈的荧光变化,这种专一的选择性和结合的稳定性,使这3种化合物能够有效地检测ATP的代谢过程。

在较多的DNA敏化剂中,由于青花素衍生物,钌基配合物l20]和DNA结合的稳定性和较好的光物理性质、较高的光稳定性,因此作为生物分析物而被广泛的应用,这类化合物大都具有较好的水溶性。但是目前为止中性杂环生物探针很少报道作为研究DNA 的荧光探针。2013年,Chattopadhyay等利用天然的药效团紫檀素和吖啶酮通过热诱导级联Sig—matropic重排反应生成了一种能够与DNA键合的配体化合物27(结构式见表1),化合物27具有合成简单、细胞毒性低、优良的光稳定性、较高的量子效率的优点,此外化合物27也补充了能够作为核染色荧光成像辨别死细胞化合物的队伍。

吖啶酮类衍生物作为荧光离子探针的研究

金属离子的识别在生物、临床和环境科学中都有着非常重要的作用 ,近年来由于荧光化学方法与其他检测方法相比具有瞬间反应、易于观察、高灵敏度的优点,所以引起了很多科学家的研究兴趣。越来越多的针对普通金属离子和过渡金属离子以及阴离子的荧光探针被设计、合成。

2010年,Mashraqui等利用吡啶基吡唑类化合物与吖啶酮组合成一种新型化合物吖啶酮基受体28(结构式见表1),得到了一种敏感且选择性较好的F一识别器。这种识别器主要通过颜色由蓝到橙色的变化和发射扭转响应而识别的,其他的阴离子如AcO一,C1一,Br一,I ,N0 ,SCN一,和HSOF在1O倍浓度条件下没有或者是变化的很弱,利用 HNMR证明了N—H的去质子化,检测限为1.93×10一mol/L。

2011年,Das等两步合成了9一吖啶酮一4羧酸化合物29(结构式见表1),该化合物能够利用荧光淬灭的方法选择性的检测出痕量Cr,而其他离子对其测量的干扰可以忽略不计,4一羧基吖啶酮在H &DMF混合溶液中和三价铬离子具有较高的键亲核性,亲核点可能是4一羧甲基吖啶酮中的N,O与硬金属离子(Cr)结合。

Cr不仅仅是人类和动物的体内的必须成分,而且在糖类、脂类、蛋白质、核酸的代谢中起着重要的作用,同时由于工业和农业所排放的Cr。 对环境有着极大的危害,所以寻找简易、快速识别的荧光探针是非常必要的。2014年,Zang等合理的设计、合成了一种识别Cr的吖啶希夫碱荧光探针30(结构式见表1),这种荧光探针在甲醇溶液中对Cr。 显示出较好的选择性和敏感度,并且在中性甲醇溶液中也能够识别Cr,说明此种吖啶希夫碱类化合物在生物体内有应用的潜力。

吖啶酮类衍生物的生物活性研究进展

吖啶酮作为生物活性基本结构单元,进一步合成新的有特殊药理活性的复杂化合物,其中大量的衍生物被证明具有抗癌活性,这大大促使了药物学家对吖啶酮衍生物研究的兴趣。

2009年,Neyts等在以前研究抗BVDV 的吖啶酮衍生物的基础上口 ,发现该化合物能够在Huh~5—2细胞中抑制HCV复制,从而促使Neyts等以吖啶酮为结构单元,经过合理的设计、修饰得到潜在的抗HCV试剂3I(结构式见表1),实验研究表明该化合物对HCV NS3解旋酶具有很好地抑制作用,有望成为抗HCV 药物。2010年,Boguszewska Cha—chulska等合成了几十种4一羧甲基吖啶酮衍生物化合物测试抑制HCV的活性,其中化合物32(结构式见表1)是目前吖啶酮类衍生物对HCV活性最好的化合物,ECs。< 1/,M,TI>i000,是一种特效实用的潜在抗病毒药物。虽然化合物32在HCV 的NS。双螺旋酶抑制复制的机理没有研究清楚,但是化合物32是一种研发抗HCV病毒的重要的先导物。

近年来,由于化学、结构生物学、信号传导方面的深入研究,发现EGFR 有可能成为治疗恶性肿瘤的高效靶点。2014年,Babu等 。 将具有较好细胞毒素作用的化合物吖啶酮和喹唑啉酮设计、合成一类新型的化合物,这类化合物是将吖啶酮作为基本结构单元通过酰胺键引入不同的喹唑啉酮化合物,并用合成的化合物进行乳腺癌肿瘤细胞和3种结肠癌细胞株进行细胞活性测试,结果发现化合物33(结构式见表1)具有广谱、高效潜在的抗MCF7细胞株活性(ICs。一2.9 m)

展望

  1. 通过对称的引入芳香环、烯烃、炔烃等共轭基团进一步的扩大吖啶酮的共轭结构,或者设计以吖啶酮为中心的配体,与金属原子配位是进一步优化吖啶酮类衍生物光电性能的有效途径。近几年来,研究者们将吖啶酮衍生物制备成聚合物得到了理想的光电性能化合物,随着不可再生能源的日益枯竭,太阳能是人们一直研究的热点,如何能够将太阳能有效地转换成电能是科学家们孜孜不倦追求的目标,某些共轭吖啶酮类衍生物具有很强的光捕获能力,所以如何将吖啶酮衍生物捕获的光能高效的转变成电能,以期在太阳能电池中有所应用应该是以后研究的热点。
  2. 开发在生命体内能够迅速鉴别生命体物质的吖啶酮衍生物,吖啶酮类衍生物具有较好的生物活性,在生命体内能与多种生命物质作用从而改变吖啶酮的衍生物,利用这一点,设计、合成强有效的生物荧光探针,并应用到实际中去,是目前这一领域研究的热点。
  3. 由于吖啶酮本身固有的氧原子、氮原子都是富电子原子,所以经过设计、修饰后会较易的与金属离子配位,从而改变吖啶酮类衍生物的荧光性能达到识别金属离子的作用,但是目前的进展只是停留在基础研究上面,归结起原因主要是因为:吖啶酮类化合物合成方法困难,产物不易分别,吖啶酮类衍生物的水溶性不好,所以阻止了其应用前景,所以在以后的研究过程中应该将主要目标放在克服这两点上面。
  4. 吖啶酮类衍生物大都具有较好的生物活性,是从事药物化学研究者一直研究的热点,但是目前为止,以吖啶酮为活性中心的新药没见报道,究其主要原因是因为分子的设计缺乏合理的指导性,所以在研究以吖啶酮为活性中心时,应该将强有力的计算工具、模拟工具和筛选工具加以应用,这样会大大提高研发的速度。

郑州原理生物科技有限公司是国内乃至全球最大的吖啶和吖啶酮生产厂家,在吖啶酮和其衍生物的研究处于世界领先水平,欢迎咨询。



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